3D deconvolution of human skin immune architecture with Multiplex Annotated Tissue Imaging System.

Routine clinical assays, such as conventional immunohistochemistry, often fail to resolve the regional heterogeneity of complex inflammatory skin conditions. We introduce MANTIS (Multiplex Annotated Tissue Imaging System), a flexible analytic pipeline compatible with routine practice, specifically designed for spatially resolved immune phenotyping of the skin in experimental or clinical samples. On the basis of phenotype attribution matrices coupled to α-shape algorithms, MANTIS projects a representative digital immune landscape while enabling automated detection of major inflammatory clusters and concomitant single-cell data quantification of biomarkers. We observed that severe pathological lesions from systemic lupus erythematosus, Kawasaki syndrome, or COVID-19-associated skin manifestations share common quantitative immune features while displaying a nonrandom distribution of cells with the formation of disease-specific dermal immune structures. Given its accuracy and flexibility, MANTIS is designed to solve the spatial organization of complex immune environments to better apprehend the pathophysiology of skin manifestations.

Nonadherence to systemic immune-modifying therapy in people with psoriasis during the COVID-19 pandemic: findings from a global cross-sectional survey.

BACKGROUND: Nonadherence to immune-modifying therapy is a complex behaviour which, before the COVID-19 pandemic, was shown to be associated with mental health disorders in people with immune-mediated diseases. The COVID-19 pandemic has led to a rise in the global prevalence of anxiety and depression, and limited data exist on the association between mental health and nonadherence to immune-modifying therapy during the pandemic. OBJECTIVES: To assess the extent of and reasons underlying nonadherence to systemic immune-modifying therapy during the COVID-19 pandemic in individuals with psoriasis, and the association between mental health and nonadherence. METHODS: Online self-report surveys (PsoProtectMe), including validated screens for anxiety and depression, were completed globally during the first year of the pandemic. We assessed the association between anxiety or depression and nonadherence to systemic immune-modifying therapy using binomial logistic regression, adjusting for potential cofounders (age, sex, ethnicity, comorbidity) and country of residence. RESULTS: Of 3980 participants from 77 countries, 1611 (40.5%) were prescribed a systemic immune-modifying therapy. Of these, 408 (25.3%) reported nonadherence during the pandemic, most commonly due to concerns about their immunity. In the unadjusted model, a positive anxiety screen was associated with nonadherence to systemic immune-modifying therapy [odds ratio (OR) 1.37, 95% confidence interval (CI) 1.07-1.76]. Specifically, anxiety was associated with nonadherence to targeted therapy (OR 1.41, 95% CI 1.01-1.96) but not standard systemic therapy (OR 1.16, 95% CI 0.81-1.67). In the adjusted model, although the directions of the effects remained, anxiety was not significantly associated with nonadherence to overall systemic (OR 1.20, 95% CI 0.92-1.56) or targeted (OR 1.33, 95% CI 0.94-1.89) immune-modifying therapy. A positive depression screen was not strongly associated with nonadherence to systemic immune-modifying therapy in the unadjusted (OR 1.22, 95% CI 0.94-1.57) or adjusted models (OR 1.14, 95% CI 0.87-1.49). CONCLUSIONS: These data indicate substantial nonadherence to immune-modifying therapy in people with psoriasis during the pandemic, with attenuation of the association with mental health after adjusting for confounders. Future research in larger populations should further explore pandemic-specific drivers of treatment nonadherence. Clear communication of the reassuring findings from population-based research regarding immune-modifying therapy-associated adverse COVID-19 risks to people with psoriasis is essential, to optimize adherence and disease outcomes.

Développement d’une méthode d’imagerie multiplexée de la peau : application aux lésions cutanées contemporaines de la COVID-19

Introduction L’histologie standard et l’immunohistochimie sont les outils classiquement utilisés dans le diagnostic des dermatoses inflammatoires mais ne permettent pas une étude exhaustive du tissu. D’autres méthodes, telles que le séquençage d’ARN en cellule unique, fournissent des données quantitatives, mais nécessitent une dissociation tissulaire complète à l’origine d’une perte de l’information cruciale concernant l’organisation tissulaire. Matériel et méthodes Nous avons mis au point une technique d’imagerie analytique capable d’exploiter de multiples données de fluorescence, appelée « Unbiased cLustering of specTRal emissiON » (ULTRON). Elle permet de capturer de nombreux paramètres cellulaires, tout en préservant leur localisation spatiale à partir de coupes de peau. ULTRON permet d’acquérir jusqu’à 12 marqueurs simultanément au moyen d’un microscope confocal conventionnel. Dans un second temps, les données acquises sont traitées par des techniques poussées de modélisation informatique associées à du « machine-learning » et analysées de manière quantitative. Cette approche permet une identification automatique des sous-populations immunitaires et la conception d’une carte numérique du tissu, chaque sous-population étant associée à ses coordonnées spatiales précises sur l’image d’origine. Elle permet ainsi l’analyse exhaustive de la distribution, du phénotype, de la localisation des cellules immunitaires et de leur rapport entre elles et avec les éléments structuraux (résolution : 200nm). Trois panels d’anticorps spécifiques ont été validés. Résultats Le contexte sanitaire nous a conduit à observer avec intérêt l’apparition de cas de pseudo-engelures (et autres dermatoses) secondaires à l’infection par le SARS-CoV-2, chez des patients le plus souvent jeunes et très peu symptomatiques sur le plan respiratoire. Nous avons mené une étude multicentrique des biopsies cutanées réalisées en routine chez des patients ayant présenté des pseudo-engelures (n=15). Des patients contrôles, atteints de lupus engelures (n=5) ont également été étudiés. La technologie ULTRON a permis d’établir une signature immunitaire dans cette pathologie dermatologique émergente. Discussion Au-delà du développement d’une technique d’imagerie de pointe, ces travaux ont permis la caractérisation de populations immunitaires spécifiquement enrichies au cours des pseudo-engelures contemporaines de la COVID-19 et cela dans leur environnement tissulaire préservé.

Impact de l’épidémie de COVID-19 lors de la 1ère vague sur les patients de la cohorte PSOBIOTEQ traités pour psoriasis cutané

Introduction La propagation de COVID-19 a amené la France à se confiner une 1ère fois du 17 mars au 11 mai 2020. Cette maladie potentiellement grave a confronté les patients atteints de psoriasis et recevant un traitement systémique, ainsi que leurs médecins, à de nombreuses incertitudes qui ont pu conduire à des modifications de leur traitement de fond. L’objectif de cette étude était d’évaluer les facteurs associés à une modification (arrêt, diminution de dose, espacement) du traitement systémique des patients au cours de la 1ère vague. Matériel et méthodes Étude ancillaire de la cohorte PSOBIOTEQ, portant sur les patients psoriasiques inclus avant le confinement et recevant un traitement systémique. Une enquête spécifique sur COVID-19 a été menée du 1er juin au 31 décembre portant sur la 1ère vague. L’analyse des facteurs associés à une modification du traitement systémique a été réalisée en uni et multivariée. Résultats Au total, 1664 patients (âge médian : 49 ans ;femmes : 37,4 %) ont été inclus dont 631 (37,4 %) provenaient de régions à forte incidence de COVID-19. Les patients étaient sous le même traitement depuis une durée médiane de 20 mois avant le confinement. Le nombre de cas suspectés/confirmés incidents de COVID-19 était de 43 (2,9 %). Au total, 282 (16,9 %) patients ont modifié leur traitement. Cette modification a été décidée par le patient (46,0 %), recommandée par un médecin généraliste (14,0 %), un dermatologue (16,2 %) ou était liée à un problème d’accès aux soins (ex: consultation annulée ou rupture de stock en pharmacie) (18,0 %). Parmi les patients ayant modifié leur traitement, 155 (58,7 %) ont eu une poussée de psoriasis au cours du confinement vs 189 (14,4 %) chez les patients ne l’ayant pas modifié (p<0,0001). Aucune différence n’a été observée concernant les précautions vis-à-vis de COVID-19 pendant le 1er confinement entre les deux groupes. En analyse multivariée, les facteurs associés à une modification du traitement étaient : avoir une maladie cardiovasculaire (Odds ratio (OR) IC95 % 0,5 [0,3 ;0,7], p<0,001), un diabète (OR IC95% 0,5 [0,2 ;1,1], p=0,049) et le fait de consommer de l’alcool (OR IC95% 1,7 [1,1 ;2,6], p=0,007). Discussion L’épidémie de COVID-19 a provoqué une modification des traitements systémiques lors de la 1ère vague parmi 16,9 % des patients de la cohorte–principalement décidée par les patients eux-mêmes–et entraînant des poussées de psoriasis. Les patients avec des comorbidités, facteurs de risque de formes graves de COVID-19, ont moins fréquemment modifié leur traitement systémique. En revanche, la consommation d’alcool était un facteur associé à une modification du traitement systémique. Le type de traitement de fond n’était pas retenu par le modèle. Ces résultats nous incitent à une meilleure anticipation sur l’information des patients et la continuité des soins en cas de crise sanitaire.

Pseudo-engelures après vaccination anti-SARS-CoV2 par le vaccin à ARN messager BNT162b2 : nouvelle observation soutenant le rôle de la réponse immunitaire antivirale à l’origine des « COVID toes »

Introduction Plusieurs manifestations cutanées satellites de la COVID-19 ont été rapportées ces derniers mois, notamment de multiples cas de pseudo-engelures (les « COVID-toes »), sans que le rôle direct du SARS-CoV-2 dans leur développement ait été formellement démontré. L’hypothèse la plus probable est celle de l’existence chez ces patients d’une réponse antivirale interféron de type 1 exacerbée, expliquant d’une part l’absence de manifestations cliniques de la COVID-19 et la négativité des tests sérologiques, et d’autre part le développement de ces lésions cutanées, similaires à celles observées dans les interféronopathies de type 1. Les quelques observations récentes de pseudo engelures post vaccinales supportent cette hypothèse : nous en rapportons un nouveau cas. Matériel et méthodes Une patiente de 82 ans consultait en urgence pour des lésions palmoplantaires. Elle n’avait pas d’antécédents de syndrome de Raynaud ou d’engelures, n’avait présenté aucun symptôme général évocateur de COVID-19 et ne rapportait pas de contact récent. Ces lésions douloureuses avaient débuté 24h après la première injection du vaccin à ARNm BNT162b2 (Pfizer), en dehors de toute exposition au froid. L’examen clinique retrouvait des macules érythémato-violacées acrales évocatrices de pseudo-engelures sans autre signe associé. Le bilan biologique standard était normal, le bilan auto-immun négatif (ACAN, cryoglobulinémie, cryogibrinogène). L’examen histologique) d’une lésion palmaire retrouvait un infiltrat lymphocytaire dermique dense(a) formant des agrégats péri-vasculaires(b), péri-sudoraux(c) et péri-nerveux, caractéristique d’engelures. L’immunofluorescence directe était négative. La recherche sérologique d’anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 était négative mais positive pour les anticorps anti-Spike, évoquant le début d’une immunité vaccinale sans immunité préalable. La signature interféron sanguine était positive. Discussion Des manifestations cutanées post-vaccins à ARN anti-SARS-CoV-2 commencent à être rapportées, au premier rang desquelles des réactions locales retardées et des réactions au point d’injection, mais également des éruptions urticariennes et morbilliformes. Quelques cas de pseudo-engelures ont également été signalés dans les jours suivant ce type de vaccination. Chez notre patiente, les caractéristiques cliniques et histologiques des lésions étaient indiscernables de celles des pseudo-engelures observées lors de la première vague pandémique. L’absence d’antécédents d’engelures et d’exposition au froid allait à l’encontre d’engelures classiques. Ceci, associé à la positivité de la signature Interféron sanguine de notre patiente, renforce donc l’hypothèse d’une origine immunitaire, plutôt que celle d’un rôle cytopathogène direct du SARS-CoV-2, dans le développement de ces lésions.

Factors associated with adverse COVID-19 outcomes in patients with psoriasis-insights from a global registry-based study.

BACKGROUND: The multimorbid burden and use of systemic immunosuppressants in people with psoriasis may confer greater risk of adverse outcomes of coronavirus disease 2019 (COVID-19), but the data are limited. OBJECTIVE: Our aim was to characterize the course of COVID-19 in patients with psoriasis and identify factors associated with hospitalization. METHODS: Clinicians reported patients with psoriasis with confirmed/suspected COVID-19 via an international registry, Psoriasis Patient Registry for Outcomes, Therapy and Epidemiology of COVID-19 Infection. Multiple logistic regression was used to assess the association between clinical and/or demographic characteristics and hospitalization. A separate patient-facing registry characterized risk-mitigating behaviors. RESULTS: Of 374 clinician-reported patients from 25 countries, 71% were receiving a biologic, 18% were receiving a nonbiologic, and 10% were not receiving any systemic treatment for psoriasis. In all, 348 patients (93%) were fully recovered from COVID-19, 77 (21%) were hospitalized, and 9 (2%) died. Increased hospitalization risk was associated with older age (multivariable-adjusted odds ratio [OR] = 1.59 per 10 years; 95% CI = 1.19-2.13), male sex (OR = 2.51; 95% CI = 1.23-5.12), nonwhite ethnicity (OR = 3.15; 95% CI = 1.24-8.03), and comorbid chronic lung disease (OR = 3.87; 95% CI = 1.52-9.83). Hospitalization was more frequent in patients using nonbiologic systemic therapy than in those using biologics (OR = 2.84; 95% CI = 1.31-6.18). No significant differences were found between classes of biologics. Independent patient-reported data (n = 1626 across 48 countries) suggested lower levels of social isolation in individuals receiving nonbiologic systemic therapy than in those receiving biologics (OR = 0.68; 95% CI = 0.50-0.94). CONCLUSION: In this international case series of patients with moderate-to-severe psoriasis, biologic use was associated with lower risk of COVID-19-related hospitalization than with use of nonbiologic systemic therapies; however, further investigation is warranted on account of potential selection bias and unmeasured confounding. Established risk factors (being older, being male, being of nonwhite ethnicity, and having comorbidities) were associated with higher hospitalization rates.

Chilblain-like acral lesions during the COVID-19 pandemic ("COVID toes"): Histologic, immunofluorescence, and immunohistochemical study of 17 cases.

BACKGROUND: During the coronavirus disease 2019 pandemic, several acral chilblain-like lesions were observed in young patients with suspected, but mostly unconfirmed, infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. The histopathologic aspect of these lesions is as yet poorly known. OBJECTIVE: To investigate the pathologic features of chilblain-like lesions. METHODS: Biopsies were obtained from 17 cases of chilblain-like lesions during the coronavirus disease 2019 pandemic in France and were studied by routine histologic examination, immunohistochemistry, and direct immunofluorescence. The patients had suspected but unconfirmed infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (negative nasopharyngeal polymerase chain reaction and serologic test results). RESULTS: Chilblain-like lesions showed many features in common with those reported in idiopathic and autoimmune-related chilblains, including epidermal necrotic keratinocytes, dermal edema, perivascular and perieccrine sweat gland lymphocytic (predominantly CD3/CD4+) inflammation, and frequent vascular changes (endothelialitis, microthromboses, fibrin deposition, and immunoreactant deposits on vessels). CONCLUSIONS: Chilblain-like lesions show histopathologic features similar to those of idiopathic and autoimmune-related chilblains, with a high rate of vascular changes and direct immunofluorescence positivity. The role of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in the development of these puzzling lesions remains to be elucidated.